The impact of residential rearing on the adolescent brain: the contribution of epigenetic mechanisms

Tese de doutoramento em Psicologia Básica
The effects of maltreatment in the brain have been studied for a long time, and residential rearing, a form
of neglect where caregivers fail to provide a nurturing and stimulating environment, has been consistently
demonstrated to impact neurobiological development. The specific neurobiological mechanisms that
underlie maltreatment experiences impact in the brain have been explored and particularly maternal care
deprivation, has been demonstrated to induce DNA methylation pattern alterations in genes associated
with stress system response. Accordingly, the studies in this dissertation aim to probe the particular
impact of residential rearing on the adolescent brain while evaluating the possible contribution of
epigenetic mechanisms. In our first study, we provide a meta-analytic overview of childhood maltreatment
impacts in brain structure. When assessing different developmental periods, the presence/absence of
diagnosis and maltreatment dimensions we observed that these variables are important factors that help
explain the differential maltreatment effects. In our second study, we explore socioemotional processing’
neurobiological underpinnings assessing brain structural and functional connectivity of the frontostriatal
circuit. We observed decreased nucleus accumbens volume, decreased mean trace, and increased
resting state functional connectivity of the frontostriatal circuit in residential-reared adolescents,
suggesting an altered circuit. Moreover, to understand the impact of residential rearing in a socioemotional
resting state network, our third study evaluated the default mode network functional
connectivity (DMN) within its composing regions and across the whole brain while additionally exploring
the potential contribution of DNA methylation patterns. We observed that residential-reared adolescents
displayed increased resting-state functional connectivity between the DMN and nucleus accumbens and
an interaction between attachment questionnaire scores and glucocorticoid receptor gene methylation
patterns were able to predict DMN’s functional connectivity. In order to assess the way these
neurobiological alterations are translated into behavior, we assessed adolescents' emotional processing
using a conscious and unconscious task. We documented that adolescents in residential rearing displayed
faster unconscious emotional processing showing difficulties in positive and negative emotion processing,
in addition to a general negative bias in conscious processing. Importantly, our results demonstrate for
the first time, that residential rearing during the adolescent period, has an effect on emotional processing
and brain structure and connectivity while highlighting a potential contribution of methylation patterns.
Os efeitos dos maus-tratos no cérebro têm sido estudados desde há algum tempo, e o acolhimento
residencial, uma forma de negligência onde os cuidadores falham no provisionamento de um ambiente
acolhedor e estimulante, tem sido consistentemente demonstrado como impactante no desenvolvimento
neurobiológico. Os mecanismos neurobiológicos específicos que estão subjacentes ao impacto de
experiências de maus-tratos no cérebro têm sido explorados e em particular, a privação de cuidados
maternais, tem sido demonstrada como incentivadora de alterações de padrões de metilação em genes
associados com o sistema de resposta a stress. Assim, os estudos desta dissertação têm como objetivo
investigar o especial impacto do acolhimento residencial no cérebro adolescente enquanto avaliando a
potencial contribuição de mecanismos epigenéticos. No nosso primeiro estudo, fornecemos uma visão
geral dos efeitos dos maus-tratos na estrutura cerebral. Quando avaliamos diferentes períodos
desenvolvimentais, a presença/ausência de diagnóstico e as dimensões de maus-tratos observamos que
estas variáveis são fatores importantes que ajudam a explicar os efeitos distintos dos maus-tratos. No
segundo estudo, exploramos os correlatos neurobiológicos socioemocionais avaliando a estrutura e
conetividade funcional do circuito frontoestriatal. Observamos volumes diminuídos do nucleus
accumbens, menor valor de trace e conetividade funcional aumentada do circuito frontoestriatal
aumentadas em adolescentes em acolhimento residencial, sugerido um circuito alterado. Depois, para
perceber o impacto do acolhimento residencial numa rede socioemocional de repouso, no nosso terceiro
estudo avaliamos a conetividade da default-mode network (DMN) entre as regiões que a compõem e
entre todo o cérebro enquanto adicionalmente exploramos a potencial contribuição dos padrões de
metilação. Observamos que os adolescentes em acolhimento residencial apresentaram conetividade
funcional aumentada entre a DMN e o nucleus accumbens, e que uma interação entre a pontuação de
questionários de vinculação e padrões de metilação do gene do recetor de glucocorticoides poderia
predizer a conetividade funcional da DMN. De forma a avaliar como é que estas alterações
neurobiológicas são traduzidas em comportamento, avaliamos o processamento emocional em
adolescentes usando tarefas conscientes e inconscientes. Demonstramos que os adolescentes em
acolhimento residencial apresentam um processamento emocional inconsciente mais rápido, mostrando
dificuldades no processamento de emoções positivas e negativas em conjunto com um viés geral negativo
no processamento consciente. Mais importante, os nossos resultados demonstram pela primeira vez que
o acolhimento residencial durante o período da adolescência tem efeito no processamento emocional e
na estrutura e conetividade cerebral, destacando a potencial contribuição de padrões de metilação.
This work was funded by the Portuguese Foundation for Science and Technology (FCT, Portugal) and the Portuguese Ministry of Science, Technology and Higher Education through national funds, and co-financed by FEDER through COMPETE2020 under the PT2020 Partnership Agreement, encompassing a Doctoral Grant with the reference SFRH/BD/145469/2019 and the project entitled “How early adversity does shape brain functioning through DNA methylation? Uncovering the mechanisms of emotional and behavioral regulatory problems in institutionally-reared adolescents ” with the reference POCI-01-0145-FEDER-028228.